甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）

    MTX最早用于抗肿瘤，现已广泛用于自身免疫病的治疗。
    1．药代动力学 MTX口服易吸收，1～5／小时后血中浓度可达到峰值而肌注后0.5～1小时达高峰浓度，2～3小时后约下降50％。MTX在肝脏代谢，主要从肾脏排出，其中70％～90％为原型，10％～30％为代谢物，而主要代谢物7－OH-甲氨蝶呤仍有药理作用，另外少部分通过胆汁排出。
    2.作用机制 ①轻度减少IgM类风湿因子；②抑制中性粒细胞趋化，可能由于抑制LTB4和内皮细胞增殖的结果；③试管内抑制T及B细胞的克隆增长，机制可能是抑制淋巴细胞内嘌呤的合成；④抑制内皮细胞增殖；⑤类风湿关节炎患者MTX治疗后，滑膜活检示对胶原酶信息RNA基因表达减低，可能是作用于调节胶原酶生物合成的细胞因子的结果；⑥减少滑液中的白细胞数、多形核粒细胞百分比，及白介素-1β浓度，反映白细胞移行至炎症滑膜减少；⑦类风湿关节炎患者周围血中单个核细胞经小量MTX处理后，与未处理前相比，IL-l受体拮抗物及可溶性TNF受体增加，IL-1ra／IL-1β比值增加，IL－8产生受抑制；⑧最新的研究报告MTX增加细胞中释放的腺苷，而腺苷有多种作用，如抑制中性粒细胞粘附于结缔组织细胞，并减少其产生氧自由根；减少淋巴细胞增殖能力、增加抑制细胞功能；减少巨噬／单核细胞分泌TNF及产生过氧化物；保护内皮细胞免遭活化中性粒细胞破坏；减少炎症区中性粒细胞聚集；选择性减低胶原基因表达。由此可知MTX不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。
    3．临床应用 甲氨蝶呤可作为多种风湿性疾病的治疗药物。一般在肾上腺皮质激素或其他抗风湿药效果不佳后加用，也可与激素联合使用而减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。主要用于类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征等的治疗。一般多采用口服法，在一周的一日内服用，病情较重或不能口服者可用每周静脉冲击或肌肉注射。通常剂量为每周7.5～20mg。
    4.不良反应 ①肝脏损害主要表现为肝酶升高，在用药3个月后发生率为8％～38％，偶见肝纤维化病例。故慢性肝病病人应用本药时应密切随访肝功能；②约15％病人出现口腔炎、胃炎、腹泻等胃肠道反应；③骨髓抑制：表现为单系统或多系统抑制以及红系巨幼变等；④其他较常见副作用包括脱发、皮炎、药物性间质性肺炎等，但长期应用诱发肿瘤的可能性较低。
    最近的一些报告改进了MTX的使用，例如每日服1m叶酸可减少粘膜皮肤副作用，而不减少治疗效果。MTX对肾也可有毒性作用但一般轻微，与NSAID并用时尤应注意。MTX临床疗效一定程度上是剂量依赖性，故效果不好时可加大剂量。银屑病关节炎往往需较大剂量，如每周20～30mg，由于有些患者收到疗效后，隔周使用仍可继续获益，故维持治疗可用隔周给药法，也可用药4周停药2周，如此继续。
    总之，由于①MTX在慢作用药中起效较早，（最早一个月，一般2～3个月后）；②MTX疗效较好，在Felson涉及3957例类风湿关节炎各种治疗组的大系列分析（meta－analgss）中，MTX的进步指数（regression index）占第一位（sulfsazin占第二位）；③MTX副作用不比其他慢作用药高，肝损伤（含肝坏死、肝硬变）副作用过去似强调过度，并非很多见，多于大量久用后；④一般认为不似环磷酰胺，无远期致癌作用；⑤在不同报告中，类风湿关节炎患者坚持长期用药而不停用或改用其他药者，MTX占第一位，故而MTX在美国几乎成为常用第一选药，应用日益增多。在美国以半年用药费用计，MTX较口服金为贵（1995年价格），而在国内适得其反。故在我国MTX应更广泛应用于类风湿关节炎患者。