遗传因素在类风湿发病中的作用

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遗传因素在类风湿发病中的作用

http://www.oowoo.net 2004-6-28 15:21:42 三九健康网

遗传因素在RA的发病受到重视，尤其DR基因和RA的发病关系，现认为DR基因及其产物主要以三种方式参与RA的发病。
　　（一）共同位点学说 Stastny于70年代中期发现60%-80%。白种人RA患者携带HLA-DR4基因单倍型，而对照组为20%-25%。在美国、日本、印度、中国人RA患者的HLA-DR4的检出率亦高于对照组。但不同种族的遗传背景有差异。如YaKima印第安人中DR4单倍型非常少见，而DRW5 DW10亚型表达明显增高，这些人种DR1和DR10的检出率明显增高。这说明RA是一个遗传背景不均一的疾病。目前还发现HLA-DR4至少有14种亚型，其中DW4 DW15和RA相关，而DW10和DW13与RA无关。对DW4 DW14和DW15编码的氨基酸序列进行分析发现：这些DRB1分子第三个高变区HVR3分子的第70-74位氨基酸残基是相同的，共同具有谷一赖（精）-精-丙-丙序列。这几个氨基酸残基恰位于HLA-II类分子抗原结合槽的螺旋部位，这些氨基酸具有共同的抗原结合特性，可与致关节炎的抗原肽结合并递呈给T细胞，导致RA发病。而DW10和DW13亚型的B1链HVR3区的第70-74位氨基酸残基则与上述不同。说明了了疾病相关基因所表达的共同氨基酸序列与RA的发病有关。这就是共同位点学说。但一些正常人也表达DR4等位基因而不发病，说明RA的发病过程中还有其他因素的参与。
　　（二）分子模拟学说 Koudier等人发现EB病毒包膜的一种糖蛋白gp110的部分序列和HLA-DRB1的第70-74位氨基酸相同（谷-赖-精-丙-丙），对合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽研究发现抗DW4抗体可以和gp110蛋白结合，抗gp110抗体可以和DW4结合。由此推断，EB病毒感染诱发T细胞对gp110的免疫反应有可能和DR4及DW4发生交叉反应，诱发自身免疫反应导致RA发病；或机体对自身抗原的耐受导致对EB病毒的交叉耐受，使其在体内长期存活，EB病毒的核抗原与人类其它自身抗原，如胶原、肌对蛋白、滑膜组织的抗原性相似，又导致机体对这些自身抗原的交叉反应。尤其是滑膜中的抗原，造成针对关节组织的自身免疫反应。Albani等发现大杆菌产生的热休克蛋白dnaj的第61～65位氨基酸序列和DRB1*0401（DR4 DW4）的第70～74位氨基酸序列相同，第66～71位氨基酸序列和DRB1*0401的第75～80位氨基酸序列相同。由此推断，大肠杆菌感染人体后，人体针对热休克蛋白的T细胞免疫反应与DR4和HVR3（第三高变区）发生反应。这些都说明了外源性微生物感染后，其某些特殊的蛋白抗原激发的免疫反应和人体自身抗原发生交叉反应，从而诱发自身免疫性疾病，其中外源性微生物蛋白起了一种模拟作用，这就是分子模拟学说。此学说的不足之处是不能解释如此之多的EB病毒和大肠杆菌感染者中仅少数人发病。
　　（三）基因剂量效应
　　类风湿性关节炎是以滑膜炎为特征的慢性破坏性疾病，滑膜炎症在组织学上类似局部的免疫反应，其中浸润的细胞以T细胞为主。T细胞的免疫识别需要T细胞受体-MHC-递呈抗原三分子复合物的形成。疾病相关的HLA-DR分子选择性地结合一个特异的外源性或内源性抗原。这些MHC和抗原的复合物被表达选择性T细胞受体的特异性CD4+T细胞识别，启动并维持着滑膜的炎症。HLA-DRB1的两个等位基因在决定RA病情严重程度上起着协调的作用。RA的发病和严重程度并非某一单倍型决定的。病情轻，关节外病变少的RA患者一般表达一个DR4单倍型，另一单倍型则为非RA相关DRB1等位基因，而DR4纯合子，尤其是DRB1*0401纯合子者，几乎都并发关节外病变及血管炎。说明第二个单倍型决定了患者的临床表现和疾病的严重性。2个等位基因决定RA病情严重程度上的协同作用，称为"基因剂量效应"。携带2个RA发病相关基因患者者高。在纯合分子中，基密度为杂合子的2倍。细胞表面II类分子的密度与胸腺对TCR的阳性选择机制有一定的数量关系。细胞表面RA相关HLA-II类分子密度高的T细胞被阳性地选择进入外围，并使TCR的位点特异性发生改变。意味着II类分子可间接改变TCR位点的形态，从而改变免疫反应的进程。有人认为DR基因本身并不参与发病，而是影响TCR的d、B链表型而致病。

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