北京大学人民医院风湿免疫科 栗占国
在本届ＥＵＬＡＲ会议提交的论文中，与类风湿性关节炎（ＲＡ）相关的论文近６００篇，涉及ＲＡ临床及基础研究的诸多方面，基本上反映了国际上ＲＡ研究的动向及进展。以下对有代表性的论文及大会报告进行了总结，供国内风湿病学界及相关学科同行参考。
ＲＡ的诊断
本次会议上多项有关抗环状瓜氨酸多肽（ＣＣＰ）抗体的研究证明，该抗体有较高的敏感性和特异性。不少研究表明，抗ＣＣＰ抗体可出现于ＲＡ早期，甚至发病之前。同时，ＣＣＰ抗体与ＲＡ患者骨质破坏的程度呈正相关。荷兰Ｖａｎ Ｖｅｎｒｏｏｉｊ报告，改良的第二代抗ＣＣＰ－２抗体的特异性和敏感性分别达９８％和８０％。研究者还发现，ＣＣＰ抗原来源于关节滑膜中的凋亡细胞。意大利比萨大学Ｒｉｅｎｔｅ等对不同Ｉｇ类型的抗ＣＣＰ抗体进行了研究，发现ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体在ＲＡ的阳性率分别为５３％和５８％。而且，在ＩｇＧ型抗ＣＣＰ抗体阴性的ＲＡ患者中，ＩｇＡ和ＩｇＭ型抗ＣＣＰ抗体可为阳性，因此，不同Ｉｇ亚型抗ＣＣＰ抗体的测定有助于ＲＡ的诊断。
荷兰Ｖａｎ Ｒｉｅｌ在大会报告中提到，在新制订的欧洲抗风湿病联盟《ＲＡ疗效判定标准》中，Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ）已取代血沉。在多项大样本临床研究中，人们发现，ＣＲＰ和血沉变化呈明显相关性，但前者更为敏感和直接，可反映短期内的病情变化。但是，在会议讨论中亦有人认为血沉仍是反映ＲＡ病情活动最敏感的指标之一。因此，ＣＲＰ和血沉在判断ＲＡ活动性中的意义仍需进一步评价。
丹麦Ｏｓｔｏｒｇａａｒｄ及Ｅｊｂｊｅｒｇ等研究了ＭＲＩ和ＣＴ在早期ＲＡ诊断中的意义，发现ＭＲＩ对骨髓水肿、骨侵蚀及软组织炎症有很高的敏感性。ＣＴ对骨侵蚀的敏感性又远高于ＭＲＩ，尤其对于轻微的局限性骨侵蚀，ＣＴ检查的意义更为明显。
此次会议上未见研究其他自身抗体对ＲＡ诊断意义的报告。
ＲＡ的治疗
与ＲＡ治疗相关的大会报告及研究论文的热点主要集中在两个方面：第一，多种治疗ＲＡ的生物制剂的出现；第二，小剂量激素在ＲＡ治疗中应用的评价。
（１）ＲＡ的免疫及生物制剂治疗
目前，全世界已有５０多万患者接受ＴＮＦα抑制剂（Ｉｎｆｌｉｘｍａｂ、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ等）治疗。伦敦Ｋｅｎｎｅｄｙ风湿病研究所Ｍａｒｃ Ｆｅｌｄｒｍａｎｎ教授在大会发言中对ＴＮＦα抑制剂的临床应用及意义进行了总结，其结论如下：ＴＮＦα抑制剂对多数ＲＡ患者有效，其效果与药物剂量及药代有关；患者耐受性良好；需要连续用药才能维持疗效；与其他生物制剂及ＤＭＡＲＤｓ并用有协同治疗作用；可减少血循环中致炎细胞因子及急性时相蛋白的浓度。
英国伦敦大学的Ｅｄｗａｒｄｓ等对Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（抗ＣＤ２０抗体）在ＲＡ的治疗作用进行了研究并发现，该制剂对６７％（２５／３７例）ＲＡ患者有效。但是，对ＩｇＭ型类风湿因子（ＲＦ）阴性者无明显效果。该组患者未出现近期内严重不良反应，但有３例患者在５年的治疗期间出现乳腺癌，后者是否与应用Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ有关尚不清楚。
ＣＴＬＡ４Ｉｇ是会议上报道的另一种用于ＲＡ治疗的生物制剂，其确切的疗效已被临床试验证实。美国伯明翰Ｍｏｒｅｌａｎｄ等进行的临床研究发现，ＣＴＬＡ４Ｉｇ对６０％的ＲＡ患者有效（ＡＣＲ２０标准）。同时，患者血清中ＣＲＰ、白介素６（ＩＬ－６）水平下降，且无明显不良反应。美国Ｗｅｉｓｍａｎ等发现，该制剂可明显抑制ＣＲＰ、ＲＦ、可溶性ＩＬ－２受体、ＩＬ－６及Ｅ选择素的水平，提示ＣＴＬＡ４Ｉｇ对致病性Ｔ细胞、Ｂ细胞以及抗原提呈细胞均有不同程度的抑制作用。
此外，在本次Ｅｕｌａｒ会议尚有研究ＩＬ－６受体抗体、ＩＬ－１受体抑制剂及口服型ＴＮＦα抑制剂的报道，但仅是初步结果，尚难定论。
（２）小剂量激素用于ＲＡ治疗的评价
本次会议上另一个十分引人注目的热点是对小剂量激素在ＲＡ中应用的评价。来自美国和荷兰的知名学者均有与激素相关的大会发言，这些学者对小剂量激素（泼尼松）在ＲＡ治疗中的作用、长期疗效和不良反应等进行了多方面研究，其结论为：
①强调小剂量激素的应用，泼尼松用量应在（２．５～１０）ｍｇ／日。美国Ｐｉｎｃｕｓ等报告，极低剂量泼尼松（≤３ ｍｇ／日）即可使ＲＡ患者的关节及全身症状明显改善。②小剂量激素可减缓ＲＡ的骨质破坏，有一定改善病情抗风湿药（ＤＭＡＲＤｓ）的作用。③接受小剂量激素（≤７．５ ｍｇ／日）时，ＲＡ患者的糖尿病及高血压发生率无增高。④小剂量泼尼松（５～７．５ ｍｇ／日）有可能使骨质疏松发生率增高，但尚需进一步进行双盲随机试验研究。同时补充钙剂和维生素Ｄ对患者有益。⑤不可单用小剂量激素治疗ＲＡ，而应同时以ＤＭＡＲＤ控制病情。⑥严格掌握适应证，慎重选择。
尽管小剂量激素治疗ＲＡ已相对普遍，但在认识及应用上仍有争议。在国内更需要从严掌握，不应盲从。
此外，不少临床研究致力于甲氨蝶呤等ＤＭＡＲＤｓ的联合应用，并证明联合治疗是多数ＲＡ患者病情长期缓解的必要条件，但对药物的选择应因人而异。最后值得一提的是，不少研究者已着眼于新型ＤＭＡＲＤｓ、新型糖皮质激素及生物制剂的研究，但多数研究尚处于不同的临床试验阶段。
ＲＡ的基础研究
在本次大会上，有关ＲＡ易感基因及抗原的研究仍是进展最快的研究领域。美国Ｄａｖｉｄ等进行的转基因鼠研究表明，聚集蛋白聚糖可通过ＨＬＡ－ＤＲ４和ＤＱ８提呈引起关节炎。韩国Ｌｅｅ等研究了５７２例ＲＡ和３９２名正常人的ＨＬＡ－ＤＲＢ１分型，结果显示，ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０５和０４０９为ＲＡ易感基因，携带这两种基因的患者发病年龄明显提前。ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０５／０４０９杂合子者ＲＡ患病风险高达５８．２。
但研究者未对国际公认的ＨＬＡ－ＤＲＢ１０４０４和０４０１进行分析为该大样本研究的缺陷。
此外，一些研究均证明，ＲＡ共同表位（ＳＥ）与患者的发病、病情严重程度、关节破坏及血清中自身抗体滴度有关，且ＳＥ双拷贝者病情较重。这表明ＳＥ在ＲＡ发病中起重要作用。
日本Ｙａｍａｄａ等发现，Ⅳ型肽基精氨酸脱氨酶（ＰＡＤＩ４）与ＲＡ的发病密切相关。研究者还发现ＳＬＣ２２Ａ４和ＲＵＮＸ１基因与ＲＡ的易感性有关。既往研究证实，ＲＵＮＸ１与系统性红斑狼疮及银屑病有关。这均表明ＲＵＮＸ１是一种至少与ＲＡ等自身免疫性疾病相关的基因，值得进一步研究。
此外，德国Ｍｏｒｉｔｚ等对１０３例早期ＲＡ的ＴＮＦ启动子多态性的研究证明，ＴＮＦ３０８Ａ表位阳性ＲＡ患者的发病年龄明显提前，且关节肿胀及疼痛指数明显升高。同时，微卫星标记的ＴＮＦα３、ｂ３、ｃ１和ｄ５与ＲＡ有关。英国的Ｒａｚａ等对非常早期ＲＡ（ＶＥＲＡ，研究者设定为≤４个月）患者关节液中的细胞因子谱进行的研究提示，Ｔ细胞在ＲＡ发病初期起关键作用。
综上所述，ＲＡ的临床和基础研究进展十分迅速。目前，不少学者正在进行早期ＲＡ和大样本研究及相关研究的荟萃分析，这都将对ＲＡ发病机制的认识及ＲＡ的正确治疗产生重要影响。
