北京协和医院风湿免疫科 张奉春
类风湿关节炎（ＲＡ）和脊柱关节病（ＳｐＡｓ）迄今尚无满意的治疗方法。经典的治疗药物包括传统的非类固醇类抗炎药物（ＮＳＡＩＤｓ）和改善病情的抗风湿药物（ＤＭＡＲＤｓ）疗效均不理想。目前，ＴＮＦ拮抗剂有望成为药物治疗重症ＲＡ等自身免疫性疾病的首选药物。现已上市的３种ＴＮＦ拮抗剂分别为ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ及ａｄａｌｉｍｕｍａｂ。本文旨在对２００４年欧洲风湿病会议（ＥＵＬＡＲ）发表的研究进展进行综述。
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ
近期的多项大样本临床研究主要着眼于ＴＮＦα拮抗剂与甲氨蝶呤（ＭＴＸ）等ＤＭＡＲＤｓ联合治疗方案疗效的评估，从而为ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ提供进一步的证据。
１． ＡＴＴＲＡＣＴ研究
该随机、双盲、多中心临床研究旨在观察ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ与ＭＴＸ联合治疗的疗效。联合治疗组ＲＡ患者约半数以上获得临床显著缓解。在用药５４周和１０２周后，影像学检查证实软骨丢失和骨破坏得到抑制，关节功能状态稳定。该研究充分证实ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ有效，并对晚期ＲＡ也有一定作用。
２． ＴＥＭＰＯ研究
该大样本随机、双盲研究也旨在观察ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联合应用疗效。入选的６８２例ＲＡ患者分别接受ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ 与ＭＴＸ联合应用及两药单用方案的治疗。用药２４周及５２周后的结果表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ＋ＭＴＸ联用可改善患者疾病活动度和功能，并延迟放射学进展，明显优于单药组，而且前者机会感染等不良反应的发生率与单药组无明显差异。因此，ＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合应用是目前ＲＡ治疗的首选药方案。
ＴＥＭＰＯ研究证实，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ与ＭＴＸ联用不仅可缓解临床症状，而且对关节骨修复也有肯定疗效，这是经典的抗风湿药物所不具备的。此外，其他一些研究也得出类似的结果。
３． ＢｅＳＴ研究
目前正在进行的ＢｅＳＴ研究是一项随机单盲、比较４种加强治疗方案治疗ＲＡ疗效的研究，即单一制剂连续性治疗（传统的金字塔方案）、上台阶治疗、初期联合治疗及初期生物制剂治疗。该研究也证实，对于早期ＲＡ患者，ＴＮＦα拮抗剂＋ＭＴＸ的疗效明显优于单药方案及其他治疗方案。
４． ＲｅＡｃｔ研究
ＲｅＡｃｔ研究是一项评估ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗活动期ＲＡ的开放性多中心临床研究。前１２周的初步结果证实，除患者的重要临床指标得以改善外，患者的生理功能显著改善。
总结以上几项临床研究结果，可得出以下结论：
ＴＮＦα拮抗剂可显著缓解ＲＡ临床症状和体征，改善患者生理功能及缓解疼痛；
ＴＮＦα拮抗剂对早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗的ＲＡ患者疗效显著，同时也是治疗ＤＭＡＲＤｓ无效的、确诊的ＲＡ患者的新手段；
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ可同时获得临床及放射学缓解，近期可控制症状，远期可改善关节结构及功能；
ＴＮＦα拮抗剂与ＤＭＡＲＳｓ联合治疗较单一治疗优势更大；
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ的不良反应发生率较低，且通常可控制。
目前在ＴＮＦα拮抗剂治疗ＲＡ方面的主要目标是以前期大样本临床研究结果为基础，将其纳入ＲＡ的常规治疗手段，并进一步优化ＴＮＦα拮抗剂治疗方案。ＥＵＬＡＲ会议公认的使用原则总结如下：
ＴＮＦα拮抗剂可应用于ＤＭＡＲＤｓ治疗无效的ＲＡ患者；
ＴＮＦα拮抗剂可作为早期未接受过ＤＭＡＲＤｓ治疗ＲＡ患者理想的备选方案；
ＴＮＦα拮抗剂与ＭＴＸ联合治疗是目前评估最高的药物治疗ＲＡ方案，早期应用疗效更为显著。
ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ
越来越多的证据表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ及ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ治疗ＡＳ及其他ＳｐＡｓ疗效显著，近期的临床研究结果提示，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ疗效甚至明显优于ＲＡ。因此，ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ引起风湿病学者的广泛关注。目前使用ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治疗ＳｐＡｓ的推荐剂量为２０ ｍｇ／ｋｇ，给药间隔为６～１２周；ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ ２５ ｍｇ 皮下注射，２次／周；ａｄａｌｉｍｕｍａｂ治疗ＳｐＡｓ目前尚未见报道。
近年，国际上对ＴＮＦα拮抗剂治疗ＳｐＡｓ进行了多项大样本临床研究，其中，Ｂｒａｕｎ等开展的ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ对７０例活动期ＡＳ治疗疗效评估规模最大。该项研究计划进行２年的开放式随访。１年的初步分析结果表明，每６周给药１次，４８周后疗效持续存在。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ迅速明显缓解活动期ＡＳ各项临床实验室指标，并改善关节功能，减少ＮＳＡＩＤＳ用量，显著提高生活质量。
Ｂｏｓｃｈ等进行的对照开放性临床研究也得出同样的结论，同时，该研究还表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ可迅速显著缓解Ｃｒｏｈｎ病脊柱关节症状。
Ｍａｒｚｏ－Ｏ等进行的几项临床研究均表明，ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对Ｃｒｏｈｎ病关节炎等脊柱关节病具有明显疗效，可改善ＢＡＳＦＩ评分，早期还能完全控制脊柱病理改变及体征，缓解 Ｃｒｏｈｎ病临床症状。
一些学者的报告显示，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ和ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ对银屑病关节炎（ＰｓＡ）疗效显著，主要指标均显著改善，影像学检查结果也显著改善。这提示ＴＮＦα拮抗剂可缓解ＰｓＡ临床症状及防止或延缓远期关节结构破坏。另外， ＴＮＦα拮抗剂尚可明显缓解银屑病患者的皮肤症状。
因此，ＴＮＦα拮抗剂有望成为治疗ＡＳ、Ｃｒｏｈｎ病关节炎及ＰｓＡ等ＳｐＡｓ的一线药物。下一步应扩大样本，开展ＴＮＦα拮抗剂对ＳｐＡｓ远期疗效（疗程≥１～２年）的观察，规范治疗策略。
ＴＮＦα拮抗剂治疗 其他自身免疫性关节病
近年，风湿病学者们也对ＴＮＦα拮抗剂治疗其他几种自身免疫病进行了观察分析，有关ＴＮＦα拮抗剂治疗成人Ｓｔｉｌｌ病、系统性坏死性血管炎、干燥综合征及系统性硬化症等免疫相关性疾病的病例报告并不鲜见。本次ＥＵＬＡＲ会议上，有学者报告了ＴＮＦα拮抗剂治疗肺间质纤维化治疗经验。因此，ＴＮＦα拮抗剂的治疗范围有可能进一步拓展。
ＴＮＦα拮抗剂的问世，为ＲＡ和ＡＳ等自身免疫性关节病的治疗提供了新型、有效手段，在一定范围内，使抗炎、抗风湿的治疗得以拾级而上。下一步亟待进行的研究应旨在扩大治疗范围、规范治疗方案等方面。
