章菲菲 邹和建

复旦大学附属华山医院风湿科， 上海 200040

    抗疟药用来治疗风湿性疾病已有一个世纪。目前常用的有三种药物：氯喹（chloroquine, CQ）、羟基氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)和阿的平。阿的平主要用于治疗难治性狼疮性皮损的患者，由于该药能致皮肤黄染，因而很少长期使用。而羟基氯喹由于长期以来依赖进口,使其在临床使用中受到限制,直至2000年,国内制剂方才上市。
    羟基氯喹与氯喹在化学结构上极为相似，均含有一个4-氨基喹啉基团，区别在于氯喹中的一个乙基在羟基氯喹中被一个羟乙基所代替。Avina-Znbieta 为比较此两种药物的疗效进行了一项多中心研究[1]，在1042名患者中，类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis, RA)558名，系统性红斑狼疮（ systemic lupus erythematosus, SLE）178名，银屑病性关节炎( psoriasis arthritis)127名。43%接受HCQ治疗，57%接受CQ治疗，疗程为8年。不良反应的比例分别是15%（HCQ）和25%（CQ）。在校正了时间、性别等影响因素后发现，尽管HCQ的疗效比CQ低，但毒性反应亦较少。有人提出HCQ的疗效约是CQ的1/2到2/3，毒性是其1/2。由于HCQ的视网膜毒性比CQ小得多，使其在临床上应用越来越广泛。
    一、作用机制：
    抗疟药物治疗风湿病的作用机理较为复杂，至今尚未完全明了。该类药物是一种独特的抗风湿病药物，它们通过改变细胞内酸性微环境，如溶酶体中的酸性微环境来影响细胞的功能。由于抗疟药本身是一种弱碱，当它进入酸性的亚细胞环境后能调节和提高PH值，从而影响原本依赖酸性环境的生理功能[2]。类风湿性关节炎的发病与细胞因子合成过多有关。Van等分析了HCQ和CQ对外周血已活化单核细胞合成细胞因子的影响，研究发现羟基氯喹及氯喹能同等地抑制由PHA所诱导的TNF-α、IFN-γ的合成，以及脂多糖诱导的TNF-α和IL-6的合成，但对PHA诱导的IL-6无明显影响[3]。此外，抗疟药还可影响细胞受体的功能[4]、阻断细胞内蛋白质的合成与加工[5]，也可能影响自身抗体的形成[6]，减少淋巴细胞的增殖[7]，干扰自然杀伤细胞的功能[8]；另外，该类药物可通过光照保护机制减轻狼疮患者的皮损[9]。
    二、疗效：
    早在19世纪末期就发现抗疟药治疗盘形红斑狼疮和系统性红斑狼疮的皮损有效，同时也能减轻发热、不适及关节炎等症状。加拿大羟基氯喹研究组进行的一项试验证实了上述作用[10]。47名对HCQ反应良好的患者被分为两组，一组继续HCQ治疗，一组采用安慰剂治疗。结果安慰剂组的复发率明显上升。1951年抗疟药开始用来治疗类风湿性关节炎。判断慢作用抗风湿药物疗效有两个方面：1.是否改善患者的症状；2.是否影响关节影像学表现，尤其是侵蚀性病变。HERA（ hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis, 羟基氯喹在早期类风关患者中的应用）研究小组采用随机对照临床试验研究HCQ对该病的疗效，剂量为400mg/d。通过严格的Pauling标准来评价治疗反应，发现HCQ组与安慰剂组之间有显著差别，而且HCQ组有影像学改善的倾向[11]。然而还需要长期随访，以获取更为肯定的结果。目前抗疟药物主要用来治疗红斑狼疮和类风湿性关节炎。近来HCQ也用来治疗干燥综合征。Fox等使用HCQ（6-7mg/kg·d）治疗50名干燥综合征患者，持续治疗持续3年后患者的症状明显改善，实验室指标如血沉和IgE等值显著下降，未发现严重的毒性反应[12]。
    三、与其他慢作用抗风湿药物(slow-acting anti-rheumatic drugs, SAARDs)的比较：Felson等采用回归分析法分析了包括不同SAARDs的66个试验。发现HCQ的疗效与甲氨喋呤（methotrexate, MTX）相当[13]。在一项双盲对照研究中，HCQ和柳氮磺胺吡啶（sulphasalazine, SZ）的疗效相当，但SZ起效更快，48周后影像学的进展更少见[14]。Bunch 等比较了HCQ与青霉胺的疗效，后者起效快，但两种药物使用至24个月时，疗效无明显差别[15]。Landewe 等通过双盲对照试验比较HCQ与低剂量环孢霉素（cyclosporine,CYS）对早期RA的疗效，结果显示两者无明显差别[16]。
    四、联合疗法：
    抗疟药对于联合疗法来说，是一类具有吸引力的药物，这是因为此类药物的作用机制有别于其他药物，而且安全性相对较高。较早的研究显示在服用抗疟药的基础上加用金制剂可增加疗效[17]。但Scott 发现二者合用后，在增加疗效的同时，毒性亦增大[18]。Porter则认为HCQ不会使金制剂的疗效增加[19]。因此，目前对上述两种药物合用尚无统一认识。O'Dell 等完成了一项重要试验显示HCQ、SZ和MTX三药合用治疗类风关其疗效明显强于HCQ联用SZ或单用MTX[20]。102名二线药物治疗失败的患者接受上述三种疗法2年。其中31名患者接受三联疗法，35名患者接受二联疗法，36名患者仅接受MTX，其缓解率分别为77%、40%及33%。有7名使用MTX治疗的患者因毒性反应而停药，其他二组中各有三名因毒性反应而停药。虽然HCQ+SZ在疗效上与MTX相似，但单用MTX组有更多的患者因药物毒性而中断治疗。但O'Dell后来发现虽然在双盲、安慰剂对照研究中，HCQ+SZ+MTX疗法明显优于MTX，但在长期随访中，三联疗法并无持久疗效[21]。另外O'Dell还比较了HLA-DRB1基因对联合治疗疗效的影响, DRB1(-)者,单用MTX治疗疗效为83%，采用MTX+SZ+HCQ三联治疗后，疗效仅上升至88%，但DRB1(+)者，单用MTX疗效远低于DRB1(-)者，仅为30%，此类患者采用MTX+SZ+HCQ三联疗法后，疗效可上升至94%[22]。上述资料显示HLA-DRB1的存在与否可能对临床治疗方案的选择有一定的参考价值，对于DRB1(+)者采用联合治疗可能会使疗效得到明显提高。近来一些试验表明抗疟药可减低糖皮质激素的某些不良反应，如糖皮质激素治疗后可使血脂增高，如同时接受HCQ治疗，则血胆固醇和低密度脂蛋白的水平相对降低[23]。在另一项研究中，患者的胆固醇水平保持不变，但甘油三脂和相关载脂蛋白降低[24]。
    五、毒性：
    尽管抗疟药有许多潜在的不良反应，但是与其他SAARDs相比，其安全性是引人注目的。Felson等复习了71项研究二线药物毒性的临床对照试验，发现抗疟药的毒性比其他SAARDs低[13]。HCQ常见的不良反应有消化道症状，表现为腹部不适或恶心，这与该药对胃肠道平滑肌的作用有关。虽然抗疟药能影响前列腺素合成[25]，但它们不会引起消化道潰疡。H2受体阻断剂对非甾体类抗炎药诱发的上消化道症状可能有效，却无助于抗疟药引起的胃肠动力异常。减量有时可避免上述症状。皮肤和轻微的中枢神经系统症状也较常见。前者多表现为皮肤瘙痒、皮疹。1996年Vine 报道了一名关节炎患者服用HCQ后发生脓庖性牛皮癣，但该患者有牛皮癣家族史[26]。中枢神经系统的症状往往比较轻微，而且是可逆的，常见的症状有头痛、头晕、耳鸣、失眠及精神紧张。有报道抗疟药可致心衰、限制性心肌病和房室传导阻滞，但只见于CQ。视网膜病变是患者和医生们所担心的主要问题。Marrikakis 进行了一项前瞻性研究以了解HCQ的视网膜毒性。共360名RA和SLE患者接受HCQ治疗，其中58名患者治疗时间 > 6年。在这58名患者中，有两名年青女性，分别患RA和SLE，均出现了HCQ相关的视网膜病变。她们服用的剂量分别是700mg/d*6.5年和730mg/d*8年。而那些未接受大剂量治疗的患者未出现不可逆的HCQ相关性视网膜病变[27]，因此HCQ所致的视网膜病变与剂量有关，目前推荐的剂量为400mg/d，在这样的剂量下，很少出现视网膜毒性作用。尽管如此，目前对接受HCQ治疗的患者推荐至少每6个月接受一次眼科检查，检查的内容包括眼底和视野。但Furst等认为眼部病变与药物剂量无关。另一种毒性表现是神经肌肉病变，因为神经肌肉病变是许多结缔组织病的表现之一，因此在这些患者中,这类副作用较难发现。但该药引起肌肉毒性时，磷酸肌酸激酶均保持正常，这点可与炎症性肌病相鉴别。活检也有助于诊断。羟基氯喹、氯喹这类4-氨基喹啉类抗疟药不用于妊娠的妇女。Hart 报道了一位间断服用CQ 500mg/d的妇女，在其服药期间出生的三名子女出现耳聋、运动失调和前庭麻痹[28]。但Parke记录了一些妇女怀孕期间因SLE接受HCQ治疗，她们分娩的婴儿并无异常[29]。该作者提出SLE患者怀孕期间继续使用抗疟药有助控制病情，防止因病情复发而终止妊娠。对这一问题需要进行更多的研究得以明确。由于RA患者在怀孕期间病情往往得到缓解，这类患者可停用抗疟药。
    六、临床适应症：
    HCQ可用来治疗盘状红斑狼疮或SLE。根据加拿大研究结果，如果有效，同时无明显毒性出现，就可继续使用该药[10]，反之，则停药。至今尚无确切的证据表明该药可控制SLE所致的肾、脑病变，或延长生存期，这还有待进一步研究。HCQ治疗RA的疗效已得到肯定，如果病情较缓和，可使用该药6个月以观察效果。对进展期病变，MTX可能更为有效。HCQ也是联合治疗中较合适的药物。目前有资料表明HCQ、MTX和SZ三药合用可能是最有效的治疗方案[20]。由于HCQ有较高的疗效╱毒性比，因此它是一种治疗各类风湿性疾病较具吸引力的药物。

〔参考文献略〕