第十一届亚太地区抗风湿病联盟风湿病大会会议既要

第十一届亚太地区抗风湿联盟风湿病大会（APLAR）于2004年9月11日至15日在韩国济州岛举行，来自亚洲、北美洲、欧洲及非洲的1200余名风湿病学专家、学者出席了本届大会，其中中国大陆代表113人。国际著名的风湿病专家介绍了最新的学科进展、科研成果何疾病诊治经验。我国何晓琥、曾庆馀、栗占国和黄烽教授等7人，9次在大型报告会、专题讨论会及演示会作了大会发言。本次大会共收到论文501篇，其中423篇以壁报形式交流，中国大陆有10名代表作口头报告。大会以多种进行了学术上交流，包括大型报告会、专题讨论会、演示会、壁报、口头报告、座谈会及卫星会。

  本届大会与上届APLAR-2002相比，我国大陆参加的代表人数和大会发言人人数都有所增加，从中不难看出中国大陆风湿学从无到有，不断成长壮大，正以矫健的步伐走向世界，见表1。

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项目           参加人数     大会发言人数        壁报数 
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APLAR-2002      103             6                 47
APLAR-2004      113            17                 40
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   本次大会交流内容丰富，涉及到风湿病学的各个方面，从探讨发病机制的基础研究到风湿病临床诊断的新方法及治疗进展均有报道，下面就本次大会热点话题作简要介绍。

1 B细胞在类风湿关节炎（RA）发病机制中的作用 
越来越多的证据支持B细胞在RA病理过程中起重要作用，美国亚拉巴马大学S.Louis Bridge教授就此题目做了大会发言，他认为首先是B细胞可产生多种自身抗体，这些抗体对RA预测、诊断及疾病的发展都有重要意义。正如许多研究已证明的那样，某些正常人RF阳性，这些人发生RA的风险比RF阴性者明显增高；另外RF阳性比RF阴性的RA患者关节炎症状重、预后差、关节外症状多。他还介绍了Nielen回顾性分析的一项结果，79例RA患者在没有出现症状前2年，22例（28％）RF阳性，32例（40％）抗CCP抗体阳性，从发现RF阳性或抗CCP抗体阳性到出现症状平均2～4.8年，而在2138名的正常对照样本中RF阳性为1.1％，抗CCP抗体阳性为0.6％。1篇来自Sweden的研究得到相似的结果，83例RA患者在未出现关节炎症前曾鲜血留下血标本，当检测这些血样时，发现33.7％抗CCP抗体阳性、16.9％IgG－RF阳性、19.3％IgM－RF阳性和33.7％IgA－RF阳性。Meyer对145例RA患者进行随诊，这些患者从未用过任何DMARD治疗，观察5年后放射学改变，抗CCP抗体阳性者比阴性者明显增加。

2 早期RA

  新西兰的Paul总结性的报道了多篇性关于RA滑膜组织不同阶段病理改变的研究，他认为从这些研究中可得出最重要的结论，那就是慢性滑膜炎的病历改变均可以在所谓的早期RA中见到，这就可以解释早期RA虽然无症状或症状搅轻，其实滑膜病理已出现慢性炎症改变，当病情继续发展，才出现典型的临床症状，所以有些病历刚出现典型临床症状，很快就出现软骨和骨的破坏。这也可以解释为什么有些患者在出现症状之前一段之间即可测到自身抗体，他最后总结杂技出现RA症状后，立即开始用DMARD治疗绝对不算过度治疗。
 
  英国的Alan  Silman在他的报告中说临床上可见到许多急性滑膜炎，但只有一部分发展成典型的RA，对我们的挑战是如何区分那些早期急性滑膜炎可发展成慢性持续性的RA，当然放射学改变是最重要的特征，但我们强调早期治疗的目标是在疾病早期诱导缓解，防止放射学改变的出现。目前对早期RA进行分类存在各种困难，所以找出预测指标或风险分子，在发病初期把患者区分为"自限性"或者"持续性侵蚀行多关节炎"比判断患者是否满足"早期RA"分类标准将更切合实际，更有价值。早期RA预测指标包括：持续关节肿痛≥12周、RF和抗CCP抗体、C反应蛋白(CRP)和血沉（ERS）炎性指标水平，以及遗传因素HLA-DRB1等。

3 生物治疗

生物治疗是本次大会最热门的话题。Infliximab 也叫肿瘤坏死因子（TNF）-α嵌合性单元克隆抗体，嵌合体中25％是组织，75％是人组织，临床试验已证明对甲氨喋呤（MTX）治疗无效的RA患者用Infliximad可取得满意疗效。由于本品含有鼠蛋白成分，因此有约17％的患者出现抗嵌合体抗体，如同时并用MTX，抗体出现率极低。甚至到0，疗效还可以增加。日本的Nobuyuki报道了Infiximad在日本2003年6月上市后的药物安全性研究，目的是制定Infliximad在日本安全使用的指南，准备观察5000例患者，截至报道前已达2064例患者参加了试验，人选择标准是活动性RA，正在服用MTX1mg/周，每个人都要做结核菌素纯化蛋白衍生物（PPD）皮试，如X线胸片显示陈旧结核，预防性给异烟肼资料，6个月内有过感染者不能入选。结果：疗效很好，90％的患者有效，28.6％的患者出现不良反应，6％的患者出现严重不良反应。在严重不良中感染最多见，细菌性肺炎0.3％，结核感染0.4％，混合感染0.1％，败血症0.1％，霉菌感染0.1％，大部分感染出现在前3次用药时。

印度的Prakash也报道了Infliximab在印度上市后疗效合安全性监察结果，共有354例患者【RA168例，强直性脊柱炎（AS）186例】应用Infliximab并有完整资料，肯定了Infliximab在疗效活动期和耐药性关节炎是一个很有效的药物。他认为人们更关心活动期和耐药性关节炎是一个很有效的药物。他认为人们更关心的是：○1有多少患者使用于此药；○2副作用如何；○3风险/益处之比，要他们的检测中不良反应：结核4例，疱疹3例，霉菌感染7例，输液反应4例，上呼吸道感染4例，呼吸困难4例。

 我国大陆解放军总医院黄烽教授和中国香港的Lee KW分别报道了Infliximab在我国临床应用的疗效和副作用的结果。

 土耳其Hasan介绍了他们用Infliximab治疗白塞综合征的临床经验，虽然没有大样本、双盲、对照组的临床试验，他们的经验是Infliximab可迅速缓解葡萄膜炎。他还介绍了Sfikakis等报道的开放性研究结果，5例急剧恶化葡萄膜炎，Infliximab 5mg/kg第1次注射后24h内，临床症状戏剧般地得到改善。

Etaercept是1998年上市地人重组TNF受体p75和IgG Fc段的融合蛋白。中国台湾的Chou报道了Etanercept治疗活动期RA和AS，观察其疗效及副作用的开放性临床试验结果，共有39例RA和6例AS参加了试验，Etanercept 25mg每周注射2次，12周时有66.7％的患者可达ACR20（ACR20%）缓解，33.3％达到ACR50缓解，10.3％达到ACR70缓解，主要的副作用是头痛，个别患者有丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）轻度升高，无严重不良反应，结论是Etanercept治疗RA和AS疗效肯定，耐受性好。

美国的Japerrbutb报道了一项Etanercept联合MTX治疗RA的多中心、双盲、随机对照临床试验，共682例活动期R患者参加试验，92个医疗中心分布在欧洲、以色列和澳大利亚，通过观察健康调查评估（HAQ）指数的改变来评估药物治疗效果。患者分成3组，单用MTX组，单用Etanercept组，MTX联合Etanercept组，结果：MTX联合Etanercept组疗效明显好于单用MTX组或单用Etanercept组，但他没有介绍用药各组的副作用。

日本大阪大学的Kzuyuki报道了他们刚完成的一项抗白细胞介素（IL）-6受体治疗RA的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，证明了抗IL-6受体治疗是安全、有效和可行的。

抗B细胞治疗是目前卫的生物治疗、CD20是B细胞的特异性标记，抗CD20单抗Rituximab是进入临床试验的一种抗B细胞单克隆抗体。美国的S.Louis  Bridge介绍了Edwards报道的一项Rituximab治疗RA的随机、双盲、对照临床试验结果，161例参加者均为服用MTX仍不能控制的活动期RA患者，随机分成4组：○1口服MTX（≥10mg/周）；○2Rituximab（1000mg第1天和第15天）；○3Rituximab＋环磷酰氨（CTX）(750ng第3天和第17天)；○4Rituximab＋MTX。结果：24周后可达到ACR50缓解率，Rituximab＋MTX组有43％患者，Rituximab＋CTX组有41％患者，MTX组只有13％，所有用Rituximab组，升高的免疫球蛋白恢复正常水平。

4 基因治疗

美国的Paul D.Robbins 概述了基因治疗近况，他们曾帅先用间接内转基因的方法治疗动物关节炎模型，即切除部分兔膝关节滑膜组织，体外分离、培养滑膜细胞，用携带IL-1Ra基因的反转录病毒载体转染滑膜细胞，然后再把转染后的滑膜细胞回输到关节炎模型的膝关节腔内，关节腔内不断表达IL-1Ra蛋白，阻断了IL-1生物活性，明显的减轻了关节炎症，证明了基因治疗关节炎的可行性和有效性。为人类基因治疗关节炎打下基础。他们还利用复制缺陷腺病毒载体把抗炎基因（IL-10、IL-4、IL-1Ra、可溶性IL-1和TNF-α受体）、生长因子基因（IFG-1、BMP-2和TGF-β）、前凋亡基因（p53、EasL）直接转移到兔抗原诱导关节炎膝关节腔内、关节腔不断表达抗炎蛋白，抑制了白细胞趋化、滑膜炎症及软骨基质降解。IFG-1蛋白不断表达可刺激破坏的软骨修复，促凋亡蛋白的表达可 诱导增生的滑膜细胞凋亡。他们还尝试了用非病毒载体（HSL 、AAV）转染目的基因。

目前基因治疗已从动物试验走向人类试验阶段，德国的Peter Wehlin报道了在美国已完成了随机、双盲、安慰剂对照的IL-1Ra间接体内转基因治疗RA  I期临床试验，Ⅱ期临床试验正在计划中。在德国也进行了相似的临床试验，并得到了与美国患者相似的结果。

日本的Tomoyuki尝试了用腺相关病毒携带TGF基因，转染体外培养的软骨细胞，再将这些细胞种植在0.2％胶原凝胶中，继续培养1d后移植到兔膝关节软骨缺损处，12周后转基因组软骨缺损复明显优于对照组。

5 超生波检查在风湿病诊断中的应用

意大利的Walter Grassi在描述超生波检查（ultrasonog－raphy，US）在风湿病诊断中的价值时，用了Opportunities（机会）和Challenges（挑战）这两个词，应该说比较准确、到位。由于US可以迅速、高效、准确评估软组织病变，现已证明它是一项极好的诊断风湿疾病的检查方法，他认为医生在采集完病史和体格检查后，马上做US，可帮助你正确诊断。与其他影像学方法比，US的有点是无放射性、关节腔图像清晰易看、价格低、可定量软组织损伤程度、当时得到结果及患者容易接受。

韩国Inla大学的Won Park认为US的兴起是软组织影像学的一次革命，全球越来越多的风湿病专家正在把US作为他们的日常工作，他还详细介绍了US在临床中的应用：○1关节炎：可观察到有无关节积液、滑膜增生、血管翼、关节软骨状态及骨皮质破坏等。与核磁共振成像（MRI）比，US在探及手足小关节滑膜炎的敏感性和特异性分别为97％和89％，在探及大关节如髋和肩关节时敏感性和特异性分别为92％和70％。○2在疾病早期发现软骨和骨的破坏；传统X线检查虽然是最常用的手段，但它不能发现软组织和软骨的病变，非切线处的骨皮质缺损也看不到；MRI虽被认为观察软组织较敏感，但价格昂贵，US既便宜又敏感，而且可从不同角度观察，比X线发现软骨和骨的破坏要敏感得多。○3对肿胀得关节可确定是关节内还是关节周围组织病变，US在诊断肌腱病变上很有独特，因US可沿着肌肉端探及到骨得附着处，它还可以区分肌腱本身得病变还是腱鞘、附着端或周围组织病变，检查时让患者活动，还可以确定肿胀原因，如腱鞘炎、肌腱断裂、黏液囊炎、滑膜囊肿及肌肉内血肿。○4血管病变：大动脉炎改变、血栓形成等。○5肌肉病变，如断裂、血肿和钙化。○6泪腺、涎腺状态。○7在US引导下滑膜活检、穿刺抽液及关节腔内注射药物。

韩国Cho和Lee分别介绍了检查大小关节得具体操作技术。认为虽然US是一种非常好得诊断手段，但操作者的技术。认为虽然US正确诊断影响很大，需要制定标准的操作常规良好的设备，使检查结果客观可信、重复性好。并建议风湿病专科医生接受标准培训课程，甚至要有国际标准培训大纲。

6 细胞凋亡与系统性红斑狼疮

由于清除凋亡细胞障碍，使系统性红斑狼疮（SLE）患者体内有过多的凋亡细胞堆积，凋亡小体可作为抗原刺激机体产生自身抗体，造成SLE病理改变，这一理论成了SLE发病机制的重要环节。德国的Kalden陈述了正常人细胞凋亡后清除过程，细胞发生凋亡后应立即被巨噬细胞吞噬，细胞在凋亡早期被吞噬，这一过程不引起任何炎症和免疫反应，而且清除非常有效，如果凋亡细胞不能及时被吞噬，细胞进入坏死阶段，细胞内多种物质释放，包括DNA和核小体。他们的研究再次证明SLE患者巨噬细胞吞噬凋亡细胞有障碍。

我国北京大学人民医院苏芮教授报道了他们检测103例SLE患者血清抗核小体抗体，69.9％为阳性，而且与疾病的活动性呈正相关。香港大学的Chak Sing Lau报道核小体的释放产生自身抗体是引起SLE及肾小球基底膜损伤最重要的因素。他还介绍了他们最近的一个研究结果，当把SLE患者的血清加到培养液中，可降低正常对照组巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力，相反，当把正常人加到培养液中，可恢复SLE患者的巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力，SLE患者巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力是受血清中存在活缺乏某些因子的影响，这些因子到底是什么还不十分清楚，可能与补体、某些蛋白、膜酪氨酸肌酶、细胞因子等有关。

美国华盛顿大学的Kaldon报道了他们的最新研究结果，认为SLE患者巨噬细胞吞噬凋亡细胞障碍主要是与体内缺乏补体C1q和免疫球蛋白IgM有关。