免疫净化疗法(immunoapheresis)是利用离心分离、膜分离或吸附分离的技术去除血液中相关的致病性物质,以达到治疗疾病的目的。该方法经过近50年的发展历程,目前已广泛用于多种疾病的治疗,如重症肝炎、药物中毒、重症肌无力、闭塞性动脉硬化、风湿性疾病等。免疫净化主要包括血浆置换(plasma exchange,PE)、双重滤过血浆净化(double filtration plasmapheresis,DFPP)、冷却滤过法(Cryofltration)、免疫吸附血浆净化(immunoadsorption plasmapheresis,IAPP)和细胞净化(cytapheresis)等技术。IAPP是免疫净化技术的重大进展之一,原理是使用不同的吸附材料特异性去除已知的致病物质。同PE和DFPP相比,IAPP选择性强,如固定DNA的吸附柱仅选择性去除血浆中抗DNA抗体,而不影响血浆中其它蛋白。PE和DFPP通常使用新鲜冰冻血浆或白蛋白作为置换液,而IAPP不需要任何置换液,无发生血源传播性疾病和过敏反应的危险,更安全简便。IAPP的缺点是价格昂贵,商业化免疫吸附柱的种类少。
免疫净化可去除血循环中异常的抗体、循环免疫复合物、补体、炎性介质等病理成分,或去除免疫细胞,如淋巴细胞、中性粒细胞,适用于治疗各种免疫相关性疾病。类风湿关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎、干燥综合征等风湿性疾病正是一组由于自身免疫功能紊乱引起的自身免疫性疾病。患者体内存在大量异常的自身抗体、免疫复合物、免疫球蛋白以及多种致病性炎性介质。目前多采用非甾体抗炎药、皮质类固醇激素以及免疫抑制剂治疗,虽然已经极大地改善了预后,但对于一些急重症或顽固性类风湿关节炎、系统性红斑狼疮患者,既使多种药物联合治疗,仍收效甚微。免疫净化疗法可安全迅速有效去除致病成分,对快速缓解病情进展,提高药物疗效能起到了很好的桥梁作用和辅助作用。本文主要介绍免疫净化在类风湿关节炎、系统性红斑狼疮以及干燥综合征的临床应用。
四十年来大量的非对照病例报告显示各种方式的免疫净化治疗活动期类风湿关节炎(RA)有效。1980年Rothwell第一次进行了随机、对照临床研究显示,虽然血浆净化可清除循环免疫复合物,两组的预后并无显著差异。但随后的多中心、随机、双盲、对照研究结果显示有效。Furst等采用Prosorba免疫吸附柱治疗了99例难治性类风湿关节炎,每周一次,共12次,免疫吸附治疗组有41.7%(15/36)病人获得了ACR20缓解,而对照组仅15.6%缓解。研究同时显示该疗法安全,不良反应轻微,常见不良反应包括短暂关节痛(44%)、关节肿(24%),乏力(18%),7%发生低血压,除1例外均为轻、中度,仅需补液治疗就可恢复正常。少见不良反应有恶心呕吐、头晕头痛、腹痛腹泻、皮疹以及发热等。1999年美国FDA批准Prosorba免疫吸附柱可用于中、重度类风湿关节炎的治疗。2002年美国风湿病学会把免疫吸附纳入对类风湿关节炎治疗指南中。临床实践中,我们的经验是免疫净化治疗的必须同时与DMARDs药物联合应用,才能使病情长期缓解。免疫净化治疗RA的机制可能是通过清除病理性成分,解除免疫因子的封闭作用;促进吞噬细胞的吞噬作用;发挥调节免疫系统的作用;改变T细胞免疫性;增加机体对药物的敏感性等。
系统性红斑狼疮是一种自身免疫性结缔组织病,由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物,造成组织损伤,累及全身各个系统和脏器。应用免疫净化去除致病性自身抗体和免疫复合物是合情合理的选择。自1976来人们进行了大量的临床研究,许多临床病例报告显示免疫净化治疗SLE疗效肯定,能明显改善病情。然而随机双盲对照临床研究的结果很不一致,多数研究显示免疫净化治疗系统性红斑狼疮并不优于传统的皮质类固醇激素和环磷酰胺治疗。Huston等应用环磷酰胺联合或不联合血浆置换治疗8例狼疮肾炎,随访3月,联用血浆置换组病情有改善。Lewis等研究了86例重症狼疮肾炎,均用皮质类固醇激素和环磷酰胺治疗13个月以上,其中一组同时实施血浆置换治疗,每周4次,连续4周,随访了136周。结果显示,虽然血浆置换组实验室指标,如抗核抗体、免疫球蛋白、冷球蛋白等有降低,但临床症状改善和预后与对照组比较无差异。研究结果不一致可能是因为系统性红斑狼疮是一种不论从临床表现、对药物敏感性、还是预后都存在很大异质性的疾病,不可能有两组研究完全匹配。这些结果表明,免疫净化不能治疗所有SLE病人,但是在某些情况下对病人有益。对于多器官受累、急性重症活动性SLE,及时应用免疫净化治疗可能对控制疾病活动,迅速改善临床症状、挽救生命,为等待药物起效争取时间方面有一定价值。所以免疫净化治疗系统性红斑狼疮要严格掌握适应症。对伴有心、肺、肝、肾以及中枢神经系统等严重受累SLE,合并高凝状态SLE,伴血栓性血小板减少性紫癜SLE,皮质类固醇激素或环磷酰胺治疗无效SLE,血液中有高滴度自身抗体SLE等,更适宜联合免疫净化治疗。
原发性干燥综合征(SS)是一种以外分泌腺受累为主、可造成多系统损害的自身免疫性疾病。患者血清中免疫球蛋白及CIC明显增高,并存在RF、ANA、抗SSA及抗SSB等多种自身抗体。我院采用免疫净化(血浆置换及单个核细胞清除术)治疗了14例重症SS,这些患者合并有严重脏器损伤、重症血管炎,对强的松、硫唑嘌呤等药物反应不佳或不耐受。所有患者在治疗过程中无不适,血压正常。治疗后8例患者疲乏无力症状有明显改善,11例患者口干及眼干症状好转,4例患者心功能不全、血管炎症状缓解。实验室检查Ig、CIC、RF及γ-球蛋白均有明显下降,2例合并冷球蛋白血症的病人治疗后冷球蛋白转为阴性,2例血小板明显降低患者治疗后血小板均有轻度上升。对于重症SS及时应用血浆置换和单个核细胞清除术联合治疗可在短期内缓解病情,减少激素等药物用量,减轻了药物的毒副作用。
研究证明,免疫净化还可作为显微镜下多血管炎、硬皮病、Wegner’s肉芽肿、抗磷脂综合症、重叠综合征等多种风湿病的辅助治疗。
免疫净化是一种较安全的、非免疫抑制疗法,但不是病因性治疗,能使病情得以暂时的缓解, 因此必须配合合理的药物治疗,不宜停用激素和免疫抑制剂,才能使病情长期缓解。